以下文章來源于：小藥說藥

一款新藥從研發到上市都需要經過哪些流程？每一步又有哪些經驗可以借鑒？

臨床前研究1

研究開發（一般 2-3年）
 

實驗室研究，尋找治療特定疾病的具有潛力的新化合物。

• 藥物靶點的發現及確認

這是所有工作的起點，只有確定了靶點，后續所有的工作才有展開的依據。

• 化合物的篩選與合成

根據靶點的空間結構，從虛擬化合物庫中篩選一系列可匹配的分子結構，合成這些化合物，它們被稱為先導化合物。

• 活性化合物的驗證與優化

不是所有先導化合物都能符合要求，在這個階段需要通過體外細胞試驗驗證，初步篩選出活性高、毒性低的化合物，并根據構效關系進行結構優化，這些化合物稱為藥物候選物。

同時也存在一個化合物對目標 A 靶點沒有作用，卻有可能對其他的 B 靶點、C 靶點有非常好活性的情況，暫且不表。

1    臨床前實驗（一般 2-4年）
 

這一階段目的，一是評估藥物的藥理和毒理作用，藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況（ADME）。二是進行生產工藝、質量控制、穩定性等研究（CMC）。

第一部分的實驗需要在動物層面展開，細胞實驗的結果和活體動物實驗的結果有時候會有很大的差異。這一步的目的是確定藥物的有效性與安全性。

第二部分需要在符合GMP要求的車間完成。

• 藥理學研究

包括：藥效學、藥動學

• 毒理學研究

急毒、長毒、生殖毒性，致癌、致畸、致突變情況

• 制劑的開發

總不能弄點化合物就直接往嘴里倒吧，制劑開發是藥物應用的一個重要環節。比如有的藥口服吸收很差，就需要開發為注射劑。

有的藥在胃酸里面會失去活性，就需要開發為腸溶制劑。

有的化合物溶解性不好，這也可以通過制劑來部分解決這個問題。

還有的需要局部給藥，就需要通過制劑開發成霧化劑、膏劑等。

2   臨床試驗審批（IND）

3  臨床試驗（一般3-7年）
 

人體試驗共分三期：

• Ⅰ期臨床 20-100例，正常人，主要進行安全性評價。
• Ⅱ期臨床 100-300例，病人，主要進行有效性評價 。
• Ⅲ期臨床 300-5000例，病人，擴大樣本量，進一步評價。

因為Ⅰ-Ⅲ 期臨床在整個藥物研發過程中非常重要，我們重點講一下這部分。

傳統意義上，新藥的臨床研究分為I/II/III期，后來 II 期又分成 IIa 和 IIb（很大程度上是因為腫瘤藥物研究），接著出現了 0 期研究的概念（很大程度上也是因為腫瘤藥物的研發）。然后又有人提出，0/I 期為早期臨床研究，IIa 為中期臨床研究，IIb 和 III 期為晚期臨床研究。

這種分類，其實我覺得在兩個方面對我們進行臨床研究設計的人來說，是很重要的：

1. 分期是和研究目的相關的，不同的目的，可以分到不同時期/階段的。

2. 不同時期/階段的臨床研究，往往對應于一定的研究框架設計（交叉研究，平行對照，單臂，終點選擇等等）。

所以，理解不同時期/階段的臨床研究，其意義已經超出了知道有這樣的分法本身。

分期的一頭是研究目的，另一頭是對應的設計框架（當然也只是粗略的框架，很多問題，要根據疾病、藥物等來確定），理解分期，有助于我們了解，一個研究目的，大體上有哪些設計方法和思路，大體上可以如何去處理；為什么該如此進行，各種設計的優缺點在哪里。

所以，我們先看一下不同階段的研究目的。

1.0 期

目的是在滿足一定的統計學要求的前提下，在有限的樣本量（通常不超過20）、有限的時間內（每個患者的治療期常不超過數周），初步判斷一個研究藥物是否有效、某個劑量是否有效，是否應繼續開發下去，附帶看一下某些療效判斷方法是否可行。

從目的角度，0 期研究也是初步判斷藥物的效果，類似 II 期（尤其是IIa），所以 0 期的設計，在某些方面類似 IIa 的單臂研究，但是由于樣本量小、又要滿足一定的統計學要求，所以也有其特點，設計起來其實可能更為復雜。

2.I 期

通常是摸索劑量（dose finding, dose-ranging），藥代（PK）和藥動（PD），樣本量也不大（一般不超過20，或者20左右）。尤其是PD，通常會使用交叉研究，因為交叉研究有其特點，適合此類設計目的。

交叉研究中，每個患者都是其自己的對照（在不同階段，分別扮演研究組和對照組的角色），而且交叉研究的變量一般小于平行對照，所以在利用樣本方面，交叉研究的效率遠高于平行對照，交叉研究如果納入 20 例患者，平行對照 50 例都不一定能獲得相似的結果。

但是交叉對照也有很多限制，例如脫落和失訪對交叉研究的影響遠大于平行對照研究；同一個人，不同時期接受不同治療、中間隔以洗脫期，導致后遺效應，以及治療-時間相互作用等等。所以在后期臨床研發中，很少看到有用交叉對照的（有，但遠少于平行對照）。

3.II 期

II 期是初步判斷療效的和安全性的（其實安全性貫穿研發始終），所以一般稱為safety & activity研究（SA研究）。有多種做法，根據不同的臨床疾病環境，以及既往數據等，可以采取單臂，平行對照的 RCT 等，終點一般選擇 surrogate，而不是 clinical outcome。如果分 IIa 和 IIb，則 IIa 往往是單臂，樣本量一般不會過百；IIb 則往往是平行 RCT。

4.III 期

III 期是嚴格的驗證藥物效果的驗證性臨床研究。很多會議上介紹臨床研究，往往以此類研究為模版進行介紹，在假設檢驗的框架下進行介紹。

4  新藥上市審批
 

• NDA申報資料 — CTD(Common Technical Document)

CTD主要由五大模塊組成：

①行政和法規信息

②概述:藥物質量、非臨床、臨床試驗的高度概括

③藥品質量詳述

④非臨床研究報告

⑤臨床研究報告

流程：

①批準信

符合要求，可以上市

②可批準信

基本滿足要求，少數不足可以修改 。

申請人應在收到10日內作出回應修正，否則視為自動撤回。

③拒絕信

存在嚴重問題或需要補充大量信息資料。

申請人可在10日內提出修正或在30日內要求聽證。

• NDA特殊審評程序

①優先審評（Priority Reviews）

適用于能夠在治療、診斷或預防疾病上比已上市藥品有顯著改進的藥品，優先安排NDA審評。

②加速審批（Accelerated Approval）

用于治療嚴重或危及生命疾病的藥品，且存在合理并能夠測量的“替代終點”（Surrogate endpoint），即藥物預期的治療效果的指標，變通審評標準，利用“替代終點”審評。

③快速通道（Fast-track）

用于治療嚴重或危及生命疾病的藥品，且有潛力滿足臨床尚未滿足的醫學需求，早期介入，密切交流，分階段提交申報資料。

以萬絡為例，1998年11月23日萬絡提交NDA 申請，編號 21-042，“1999 年 5 月 20 日獲 FDA 批準，歷時 178 天。

5  上市后研究
臨床監測期：IV期臨床

受試者要大于 2000 例，同時要進行社會性考察。

仍以萬絡為例：2000 年進行了“VIGOR”胃腸道試驗 ——顯示較少的胃腸道副作用， 但是使用 18 個月后會引發 2 倍的心臟病/中風風險。

2001 年，“APPROVe”腺瘤息肉預防試驗 ——服藥超過 18 個月出現較高的心血管疾病風險。

6  上市后再審批（一般上市后4-10年）
 

目的：重新審核 NDA 中的有效性和安全性。

來源：小藥說藥