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去年圣誕節(jié)前夕，美國(guó)眾議院批準(zhǔn)了FDA現(xiàn)代法案2.0，該法案將允許新藥不需要在動(dòng)物上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)也能獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)；也就是說(shuō)，在研療法進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段時(shí)，可以使用非動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)估療法的效力和安全性。
非動(dòng)物的檢測(cè)手段，包括細(xì)胞模型、器官芯片和微生理系統(tǒng)、生物打印或計(jì)算模型等，將與動(dòng)物模型視為同等重要的研究手段。這些研究工具經(jīng)歷了10到15年的開(kāi)發(fā)。
新法案的批準(zhǔn)標(biāo)志著藥物監(jiān)管中動(dòng)物使用的重大轉(zhuǎn)變；也意味著正式將新工具納入藥物非臨床實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)。
FDA取消動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的原因主要有：
 

• 成本高。每只靈長(zhǎng)類動(dòng)物的購(gòu)買成本在4,000美元到5,000美元之間（不包括住房和喂養(yǎng)成本），而替代動(dòng)物可以節(jié)省10%至26%的藥物開(kāi)發(fā)研究成本；
• 研發(fā)周期長(zhǎng)。使用來(lái)自患者的細(xì)胞可以將藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程縮短一兩年；
• 動(dòng)物模型并不能完全模擬人類生物系統(tǒng)的復(fù)雜性。大約90%在動(dòng)物身上被證明安全有效的藥物，并沒(méi)有在人類身上起作用；
• 在罕見(jiàn)疾病中，開(kāi)發(fā)動(dòng)物模型可能很昂貴或難以開(kāi)發(fā)，而且患者數(shù)量少可能難以證明此類研究的合理性；
• 道德和倫理原因，特別是靈長(zhǎng)類動(dòng)物。

而新工具的替代使用離我們也并不遙遠(yuǎn)。實(shí)際上，2022年8月，美國(guó)FDA首次完全基于在人類器官芯片研究中獲得的臨床前療效數(shù)據(jù)，與已有的安全性數(shù)據(jù)相結(jié)合，批準(zhǔn)了賽諾菲補(bǔ)體C1s蛋白靶向抗體藥物Sutimlimab治療新適應(yīng)癥（兩種罕見(jiàn)自身免疫脫髓鞘疾病）的臨床試驗(yàn)IND申請(qǐng)。
這一批準(zhǔn)沒(méi)有使用傳統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提供的療效數(shù)據(jù)，代表著組織芯片使用的重大里程碑。
不過(guò)，Sutimlimab當(dāng)時(shí)已經(jīng)是一款已上市的藥物，在2022年2月獲FDA批準(zhǔn)上市用于治療冷凝集素病，商品名：Enjaymo。
當(dāng)然，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不會(huì)在幾年之間消失，非動(dòng)物技術(shù)仍處于起步階段，離大規(guī)模投入臨床前研究還存在著差距；但監(jiān)管機(jī)構(gòu)將激勵(lì)這些研究手段的使用和發(fā)展，新法案帶來(lái)了文化轉(zhuǎn)變，同時(shí)也平衡了當(dāng)下動(dòng)物保護(hù)主義組織、大藥廠、政府之間的需求。

類器官

類器官指利用成體干細(xì)胞或多能干細(xì)胞進(jìn)行體外3D培養(yǎng)而形成的具有一定空間結(jié)構(gòu)的組織類似物。類器官能在結(jié)構(gòu)和功能上模擬真實(shí)器官，并能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定傳代培養(yǎng)。
不過(guò)，類器官并不僅僅是體外細(xì)胞模型的“仿真版”，其開(kāi)發(fā)和發(fā)展本身就旨在解決動(dòng)物作為臨床前研究的一些限制，包括成本、周期、模擬效果等。減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)后，未來(lái)類器官的角色有望“反賓為主”。
當(dāng)前許多新藥研發(fā)，包括大分子、小分子的藥物發(fā)現(xiàn)階段已經(jīng)用上了類器官作為藥物篩選、臨床前藥物評(píng)價(jià)等。
類器官用于疾病建模（來(lái)源：參考資料1）
類器官用于高通量藥物篩選（來(lái)源：參考資料2）

類器官用于臨床前PD/PK（來(lái)源：參考資料3）

類器官行業(yè)（此處包括器官芯片、生物打印）已經(jīng)是輝瑞、艾伯維、強(qiáng)生、羅氏、默沙東、諾華、BMS、賽諾菲、GSK、阿斯利康、武田制藥等MNC都在爭(zhēng)相布局的領(lǐng)域。
國(guó)內(nèi)藥明康德、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州等頭部藥企都已將類器官技術(shù)應(yīng)用到新藥研發(fā)中；同時(shí)，丹望醫(yī)療、大橡科技、創(chuàng)芯國(guó)際、科途醫(yī)學(xué)等諸多類器官企業(yè)在近幾年不斷涌現(xiàn)，融資事件頻發(fā)。

2021年11月，CDE首次將類器官列入基因治療及細(xì)胞治療的驗(yàn)證指南基因治療產(chǎn)品非臨床藥理學(xué)研究。
與傳統(tǒng)的二維培養(yǎng)模型相比，類器官具有更接近生理細(xì)胞的組成和行為、更穩(wěn)定的基因組，以及更適合于生物轉(zhuǎn)染和高通量篩選等優(yōu)勢(shì)。
與動(dòng)物評(píng)價(jià)體系相比，類器官可降低實(shí)驗(yàn)復(fù)雜性，適合實(shí)時(shí)成像技術(shù)，成本低；且解決種屬差異問(wèn)題，能應(yīng)用于研究人類發(fā)育和疾病的各個(gè)方面。
從藥物篩選角度來(lái)說(shuō)，類器官在成功率、通量、臨床相關(guān)性等方面均具有優(yōu)勢(shì)。

藥篩模型對(duì)比（來(lái)源：澳銀資本）

類器官為新模型和新技術(shù)的發(fā)展提供了更多的機(jī)會(huì)，不過(guò)也有局限性需要克服。目前類器官體系存在著可重復(fù)性低、不完善的細(xì)胞類型、普遍缺乏成熟度等問(wèn)題，都會(huì)限制其在研究細(xì)胞類型特異性相關(guān)的正常或疾病過(guò)程中的總體效應(yīng)。

器官芯片

相較于類器官，行業(yè)內(nèi)對(duì)于器官芯片的認(rèn)知較少。器官芯片是具有結(jié)構(gòu)性的微型三維人體細(xì)胞體外培養(yǎng)，可以模擬三維多細(xì)胞層狀結(jié)構(gòu)，組織接口， 并具有微流控液體控制的優(yōu)勢(shì)，能構(gòu)建物理化學(xué)微環(huán)境，提供精準(zhǔn)的細(xì)胞微環(huán)境控制。

兩者技術(shù)優(yōu)勢(shì)不同。類器官良好實(shí)現(xiàn)了人體器官的功能與形態(tài)，而器官芯片則是實(shí)現(xiàn)了人體器官的真實(shí)三微結(jié)構(gòu)和微環(huán)境構(gòu)建。
兩者在各自的技術(shù)優(yōu)劣間呈現(xiàn)了互補(bǔ)關(guān)系，也有越來(lái)越多的研究將兩者結(jié)合，將體外模型往更仿真、更穩(wěn)定可靠的路徑去優(yōu)化。
器官芯片的應(yīng)用方向與類器官大同小異，從早期生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、靶點(diǎn)確證、先導(dǎo)化合物優(yōu)化、PK/PD研究到毒理學(xué)研究，涉足臨床前研究的不同階段。
舉個(gè)例子，取代動(dòng)物療效數(shù)據(jù)、并幫助賽諾菲補(bǔ)體C1s抗體Sutimlimab（TNT-005）成功獲批IND的器官芯片"Human-On-A-Chip"，在臨床前研究中建立了兩種罕見(jiàn)的自身免疫性脫髓鞘性神經(jīng)病模型。這些疾病目前缺乏有效模擬疾病癥狀的動(dòng)物模型，因此無(wú)法利用動(dòng)物模型來(lái)評(píng)估潛在療法的效用。
該系統(tǒng)由人類iPSC分化形成的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和Schwann細(xì)胞組成，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（見(jiàn)下圖B）是將信息從大腦傳遞到肌肉的細(xì)胞，Schwann細(xì)胞（見(jiàn)下圖A）則有助于信號(hào)更快地移動(dòng)。芯片中核心組件是微電極，在患者血清處理的電極上顯示定向的軸突生長(zhǎng)。

來(lái)源：參考資料4

在兩種脫髓鞘疾病中，患者的血清包含著攻擊髓鞘的自身抗體，導(dǎo)致髓鞘的損傷。研究人員利用器官芯片模型重現(xiàn)了這些在患者中觀察到的臨床特征，包括自身抗體對(duì)髓鞘的攻擊，以及神經(jīng)電信號(hào)的傳導(dǎo)速度下降。而使用賽諾菲補(bǔ)體靶向抗體TNT-005，在模型中顯示出神經(jīng)功能的恢復(fù)。

該研究的療效數(shù)據(jù)為賽諾菲提交IND申請(qǐng)?zhí)峁┝酥С郑⒆C明了該模型的轉(zhuǎn)化潛力。

小結(jié)

FDA新法案的通過(guò)，仿佛是忽然之間改變了全球藥物研發(fā)的“游戲規(guī)則”。不過(guò)，實(shí)則必然，類器官等新工具如今已經(jīng)成為了吸引人、且具有顯著優(yōu)勢(shì)的研究手段。

技術(shù)因素和政策因素和是推動(dòng)新行業(yè)蓬勃發(fā)展的動(dòng)力。雖然今天的類器官還不算成熟，但其技術(shù)發(fā)展正處于一個(gè)快速的推陳出新的階段，不斷給新藥研發(fā)帶來(lái)更成熟、更準(zhǔn)確的篩選和驗(yàn)證方案。

未來(lái)，多器官的串聯(lián)，讓類器官由器官水平提升到系統(tǒng)水平，并完善體外和體內(nèi)的關(guān)聯(lián)體系是主要發(fā)展方向。如果這些都能實(shí)現(xiàn)，或許有朝一日不需要?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)，讓新工具獨(dú)當(dāng)一面。

FDA首席科學(xué)家Namandjé Bumpus表示，當(dāng)替代方法準(zhǔn)備就緒時(shí)，F(xiàn)DA支持跳過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但需要提供必要的數(shù)據(jù)證明產(chǎn)品的安全性和有效性，F(xiàn)DA也將繼續(xù)鼓勵(lì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)替代方法數(shù)據(jù)的遞交。

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